Вартанян Р.В., Малышев Н.А., Радостина Е.В. Организация лечебно-профилактической помощи при цитомегаловирусной инфекции в поликлинических условиях







Том 04/N 3/2005 ИНФЕКЦИИ

НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, инфекционная клиническая больница № 1 г. Москвы

Актуальность проблемы


За последние 25 лет выявлено более 30 видов новых инфекционных заболеваний, среди которых уже известные и хорошо контролируемые болезни получили широкое распространение. В этом ряду особое место занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитомегалия), которая вызывается вирусом, относящимся к семейству герпесов. Несмотря на то что история этой болезни насчитывает более 100 лет, наши знания о ее значении в патологии детей и взрослых далеко не полные. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), цитомегалия – новая таинственная инфекция.


В нашей стране первые работы, посвященные этому заболеванию, относятся к 1958 г., а в 1961 г. вирус был выделен из мочи, слюны и молока кормящих матерей. В 1967 г. ЦМВИ вошла как нозологическая единица в международную номенклатуру ВОЗ.


Известно, что источник инфекции – человек, носитель вируса или больной острой формой. В большинстве случаев цитомегалия протекает латентно, но становится опасной при беременности, в перинатальном периоде, у детей раннего возраста, а также при иммунодефиците. После первичного инфицирования вирус не выводится из организма хозяина, а циркулирует в нем всю жизнь. Отсюда и довольно высокая (до 100%) его выявляемость в отдельных популяциях.


Из многочисленного семейства герпес-вирусов, объединяющих более 100 идентичных по морфологии вирусов, лишь 8 инфицируют человека – это вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го антигенных типов, цитомегаловирус (ЦМВ) человека, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая ( герпес-зостер), вирус Эпштейна – Барр, ассоциированный с инфекционным мононуклеозом, назофарингеальной карциномой и с лимфомой Беркитта, вирус герпеса обезьян В, вызывающий при инфицировании людей, как правило, смертельный энцефаломиелит, и, наконец, открытые недавно вирусы герпеса типа 6 (заболевание новорожденных, сопровождаемое розовой сыпью), типа 7 (синдром хронической усталости), тип 8, выделенный из биоптата больного с синдромом Капоши.


Эти вирусы имеют все возрастающее значение в патологии населения России, особенно ВПГ 1-го и 2-го типов и ЦМВ. По данным ВОЗ, после гриппа инфекции, обусловленные этими вирусами, занимают второе место в ряду причин смерти людей.


Развитие патологического процесса


Для цитомегаловируса характерны медленная репликация, низкая вирулентность и способность подавлять клеточный иммунитет. Различают три стадии репликации.


Очень ранняя фаза продолжается первые 24 ч после инфицирования. В этот период образуются протеины, обеспечивающие начало вирусной репликации. Антигены аккумулируются в клеточном ядре и синтезируются в течение вирусной репликации.


Ранняя фаза определяется от начала синтеза вирусной ДНК (спустя 2–4 ч от инфицирования) и длится 24–72 ч. На этом этапе возникают ферменты, необходимые для размножения ДНК, – ДНК-полимеразы.


Поздняя фаза начинается спустя 24–48 ч после инфицирования и заканчивается гибелью клетки. Вирус строится в ядре клетки, а затем вымывается через цитоплазму к поверхности клетки.


На электронно-микроскопических снимках цитоплазматические и внутриядерные вирусные частицы имеют различное строение. Чаще всего в ядрах вирусных клеток видны частицы в виде колечек, реже – кольцевидные двухконтурные частицы. Встречаются электронно-плотные образования округлой, овальной форм различной величины, часто в виде скоплений.


Наиболее часто цитомегалы встречаются в слюнных железах, почках, печени, поджелудочной железе, кишечнике, надпочечниках, щитовидной железе, мозге и легких. Поскольку вирус выделяется с мочой, носоглоточным секретом, слюной, спермой, молоком, кровью, заражение соответственно может быть перинатальным, трансплацентарным, через грудное молоко, трансфузию крови и ее препаратов, половым и контактно-бытовым. Когда-то из-за частого обнаружения в слюне пациентов цитомегаловирусных включений даже существовал термин “болезнь поцелуев”. Распространенность этой инфекции зависит от социально-экономических и гигиенических условий жизни. У лиц, имеющих более низкий уровень жизни и проживающих в условиях скученности, антитела к ЦМВ определяются чаще.


Механизм развития заболевания зависит от пути передачи вируса, его особенностей, а также от состояния организма в момент инфицирования и в первую очередь иммунитета. Первичная репродукция вируса, вероятнее всего, происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы и эндотелия в результате его непосредственного перехода из одной клетки в другую.


Некоторые специалисты считают, что вирус попадает в слюнные железы, где может длительно циркулировать, проходя своеобразную "тренировку" вирулентности. Эпителиальные клетки слюнных желез – хорошая питательная среда для вируса, в которой его активность, а значит, и способность проникать в клетки достаточно высоки. При носительстве или латентной инфекции, когда подавлен иммунитет (вирусные инфекции, гиповитаминозы, облучение, беременность), вирус реактивируется и может привести к активному процессу. В настоящее время активно изучается роль иммунной системы в патогенезе заболевания, в основном клеточного звена иммунитета.


Многообразие клинических форм этой инфекции обусловлено способностью вируса поражать различные ткани и органы. Это дало повод сравнивать цитомегаловирус с многоликим Протеем – мифологическим чудовищем, принимающим облик различных существ.


Особое значение ЦМВИ имеет для беременных и детей, у которых она распространяется из-за увеличения числа инфицированных женщин. Вирус в основном попадает к детям от матерей-носителей. В ходе беременности плод получает его через плаценту. Во время родов источником может быть инфицированная шейка матки. Наиболее опасны для плода первые 20 нед беременности при первичном заражении женщины. Инфицирование в ранние сроки беременности приводит к мертворождению, выкидышам и различным уродствам. Заражение во второй половине беременности или реактивация хронической цитомегалии вызывает внутриутробное поражение различных органов и систем у плода. После родов важную роль в передаче инфекции играет грудное вскармливание. У 8–10% детей, рожденных от матерей с первичной цитомегалией, имеются клинические признаки – гепатоспленомегалия, гидроцефалия, микроцефалия, тромбоцитопения, петехии, гепатит. Спустя несколько лет после заражения у 5–15% детей могут возникнуть слепота, глухота, умственная отсталость, т.е. дети с такими расстройствами становятся инвалидами.


Наиболее часто страдает печень, при этом гепатит протекает в безжелтушной и желтушной форме. У новорожденных цитомегалы находят в эпителии желчных протоков, в капиллярах и реже в паренхиме.


В головном мозге в результате инфекции развивается гидроцефалия или микроцефалия. Инфицированию, особенно у новорожденных, подвергаются нервные клетки и глия. При УЗИ выявляются кисты, хореоретинит с атрофией зрительного нерва, нередко приводящий к слепоте.


При поражении желудочно-кишечного тракта возникают диспепсический синдром, энтероколит, ведущий к дистрофии. Особенно часто ЦВМ-антиген выявляется в клетках пищевода, тонкой, толстой и прямой кишке.


Когда вирус проникает в нижние дыхательные пути, картина характеризуется появлением бронхита, бронхиолита и интерстициальной пневмонии.


Цитомегалия способствует возникновению миокардитов, васкулопатий, атеросклероза. Постоянные носители или резервуары вируса – больные СПИДом, которые и распространяют инфекцию. Высокий риск заражения отмечен также для онкологических больных, проходящих курс агрессивной химиотерапии.


В настоящее время ведется поиск новых локализаций цитомегаловируса и генеза самого заболевания. Как довольно часто бывает, прогресс в одной области создает проблемы в смежных областях. Так, достижения трансплантологии породили новые проблемы в отношении вирусных заболеваний, сопровождающих пересадку органов. Ведущим инфекционным фактором в трансплантологии считается цитомегаловирус. После пересадки различных органов риск заражения резко возрастает (от 69 до 92%) и зависит от иммунного статуса реципиента (пациента), донора и от наличия (или отсутствия) профилактики инфекции. Особенно отчетливо такая тенденция проявляется при трансплантации костного мозга: очень часто наблюдается тяжелая пневмония, нередко заканчивающаяся летальным исходом. В то же время успехи реконструктивной хирургии одновременно стимулируют поиск новых диагностических технологий и терапевтические подходы к ЦМВИ.


Диагностика


В отличие от других вирусных заболеваний клинический диагноз цитомегалии нельзя установить без соответствующего лабораторного подтверждения. В настоящее время существует целый ряд лабораторных методов. Сравнительно простым и доступным считается присутствие в осадках слюны и мочи характерных внутриядерных включений. Для клинициста более значимы вирусологические методы, основанные на выделении вируса или его белковых антигенов в культуре ткани, зараженной материалами от больных. Наряду с этим используют также и иммунологические тесты – определение специфических антител различных классов. Так, наличие IgM- антител свидетельствует об острой форме инфекции или ее реактивации, IgG – о латентной или хронической форме.


В последнее время для обнаружения вирусной ДНК широко применяются молекулярно-биологические методы: молекулярная гибридизация, полимеразная цепная реакция. Помимо специфических лабораторных данных необходимо учитывать клинические проявления, анамнез и результаты других методов исследования (УЗИ, биохимии крови, состояния Т-клеточного иммунитета и др.).


Несмотря на то что цитомегаловирусную инфекцию изучают более 100 лет, единой классификации этого заболевания нет ни в нашей стране, ни за рубежом. В повседневной практике мы используем рабочий вариант, предложенный сотрудниками Института вирусологии им. Д.И.Ивановского, с учетом срока и механизма инфицирования: врожденная и приобретенная ЦМВИ, острая и хроническая форма, реактивация инфекции, латентное течение (см. таблицу). Правомерная интерпретация лабораторных показателей, определение формы и типа течения болезни способствуют выбору оптимальной терапии.


Лечение


Эффективное лечение цитомегалии сопряжено с определенными трудностями как в диагностике, так и в выборе медикаментов. В арсенале врачей сегодня имеется несколько терапевтических средств – антивирусные препараты (ганцикловир, фоскарнет, валганцикловир) и человеческие иммуноглобулины, оказывающие антиинфекционное и иммуномодулирующее действие.


Ганцикловир подавляет синтез ДНК вируса при активной фазе болезни. Показания для его применения очень строгие: наличие вируса в культуре клеток, определение цитомегаловирусного антигена в крови, моче или методом молекулярной гибридизации ДНК цитомегаловируса. Если анализы не подтверждают активную инфекцию, то ставить диагноз только по присутствию антител к ЦМВ или по обнаружению вирусных включений в биоптатах нужно осторожно.


Специфические анти-ЦМВ-иммуноглобулины (цитотект, мегалотект) в отличие от противовирусных препаратов способствуют нейтрализации свободного и внутриклеточного вируса, тем самым предотвращая инфицирование других клеток.


Однако и противовирусные препараты, и иммуноглобулин цитотект весьма дорогостоящие, и их применение в наших условиях проблематично. Для нейтрализации ЦМВ-антигена и ограничения размножения вируса в организме мы используем отечественный нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения (титр антител к ЦМВ в иммуноферментном анализе 1:640 000).


Многолетние наблюдения за пациентами, инфицированными ЦМВ, выявили дисбаланс иммунокомпетентных клеток (снижение субпопуляций хелперов-индукторов и увеличение супрессоров-киллеров, снижение соотношений хелперов-супрессоров <1,0 и активности естественных киллеров). Полученные данные о нарушениях Т-клеточного иммунитета при цитомегалии послужили основанием для применения иммуномодуляторов (тактивин, рибомунил и т.д.), т.е. возникли предпосылки для патогенетической терапии. В ходе поиска наиболее эффективного лечения принималась во внимание слабая продукция интерферона, поэтому появилась необходимость в препаратах интерферонового ряда (виферон) или индукторов интерферона.


Накопленный за много лет опыт (более 1000 инфицированных пациентов) позволил разработать несколько терапевтических режимов в зависимости от клинических проявлений и тяжести заболевания. При тяжелых формах (прогрессирующей гидроцефалии, энцефалопатии, фетального гепатита, лихорадки, иммунодефицитного состояния), представляющих угрозу для жизни пациентов, назначали ганцикловир. В результате лечения активность вирусной инфекции подавлялась.


Больным с реактивированной формой назначали отечественный нормальный иммуноглобулин с высоким титром анти-ЦМВ-IgG. Терапевтический эффект наблюдали по отсутствию антигена ЦМВ в крови, моче и по нормализации температуры. Однако у 20% больных после лечения иммуноглобулином сохранялись и антиген ЦМВ, и анти-ЦМВ-IgM, свидетельствующие об остроте процесса. В этих случаях повторяли курс иммуноглобулина в сочетании с тактивином, что приводило к исчезновению остаточной клинической симптоматики и признаков острой инфекции.


В ходе поиска наиболее эффективного лечения цитомегалии возникла необходимость в комбинированной терапии, т.е. в одновременном использовании противоцитомегаловирусного иммуноглобулина и интерферонов (виферона, неовира, циклоферона). В результате такого лечения у подавляющего большинства больных (82%) признаки острой инфекции исчезли.


Сложности диагностики и лечения обусловлены многофакторностью цитомегалии, и решение этих задач зависит от мастерства врачей и медицинского персонала. Опыт последнего 20-летия свидетельствует, что в отдельных случаях недостаточная компетентность врачей приводит к диагностическим ошибкам, следовательно, к неправильному лечению, а нередко – к так называемой дорогостоящей несистематизированной политерапии. Проблема усложняется и тем, что в последние годы появилось на рынке много названий препаратов и модуляторов, которые не совсем объективно рекламируются различными зарубежными фирмами и компаниями.


Состояние здоровья детей, снижение рождаемости и резкое увеличение инфицированных ЦМВ – все это требует глубоких медико-биологических исследований, дальнейшего улучшения лечебно-диагностической работы, совершенствования здравоохранения, особенно педиатрических служб. Сегодня диагностика и терапия цитомегалии составляют приоритетный раздел современной науки и практики. Учитывая характер и распространенность этого заболевания в природе, данная проблема важна не только для медиков, но и для специалистов, участвующих в разработке профилактики и поиске химических соединений, применяемых в терапии цитомегаловирусной инфекции.


Успехи в области диагностики и терапии ЦМВИ создали предпосылки для осуществления профилактики и лечения этой патологии в поликлинических условиях.


Морфология цитомегаловирусного поражения: цитомегаловирусная пневмония

Рентгенограмма грудной клетки ребенка с цитомегаловирусной пневмонией

Цитомегаловирусная пневмония (гистологический препарат)

 

Основной, наиболее типичный признак цитомегаловирусной инфекции – появление гигантских (диаметром
25–40 мкм) клеток с ядерными и цитоплазматическими включениями, похожих на совиный глаз (указан стрелкой на цветном рисунке). Они имеют типичную структуру, разнообразную форму и размеры, зависящие от стадии метаморфоза. Обнаружение подобных клеток в моче, слюне и других выделениях позволяет поставить диагноз цитомегалии.


Классификация цитомегаловирусной инфекции у детей

Форма инфекции

Степень тяжести

Вид инфекции

Критерии установления

Течение

Врожденная(при внутриутробном инфицировании)

Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая

Первичная: острая хроническая реактивированная

Появление симптомов заболевания или выявление маркеров инфекции в течение первых 2 нед жизни

Субклиническое
Гематологическое (мононуклеозоподобный, нейтропенический, тромбоцитопенический, анемический, панцитопенический синдромы)
Органное ( с поражением печени, легких, ЦНС, почек, сердца, кишечника, желудка, пищевода, поджелудочной железы, надпочечников, слюнных желез, кожи, внутреннего уха, глаз и др.)
Генерализованное (при поражении трех и более органов)

Перинатальная(при инфицировании интранатально или в течение первого месяца жизни)

Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая

Первичная: острая хроническая реактивированная

Появление симптомов заболевания либо обнаружение маркеров инфекции впервые после 14-го дня и по 4-й месяц жизни включительно

Аналогично врожденной инфекции

Приобретенная(при инфицировании в возрасте старше1 мес)

Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая

Первичная: острая хроническая реактивированная

Появление симптомов заболевания или первичное выявление маркеров инфекции впервые начиная с 5-го месяца жизни

Субклиническое
Мононуклеозоподобное
Гематологическое (нейтропенический, тромбоцитопенический, анемический, панцитопенический синдромы)
Далее аналогично врожденной инфекции





Консультативно-поликлинический опыт лечебно-профилактических мероприятий при ЦМВИ


Консультативно-поликлиническое отделение (КПО) функционирует на базе инфекционной клинической больницы № 1 Комитета здравоохранения г. Москвы. Отделение включает кабинеты врачей-консультантов, процедурный, прививочный, физиотерапевтический, старшей медсестры и регистратуру. В структуре КПО функционирует кабинет последующих наблюдений, который занимает изолированное помещение типа мельцеровского бокса.


В отделении осуществляются врачебные консультации по дифференциальной диагностике цитомегаловирусной, хламидийной, микоплазменной инфекции, краснухи, а также прочих инфекционных заболеваний в сложных и клинически неясных случаях.


Лицам, у которых были выявлены антигены или антитела к перечисленным инфекциям в других лечебных учреждениях Москвы, назначается углубленное лабораторно-инструментальное обследование.


При необходимости используются следующие исследования:

рентгенография органов грудной клетки и околоносовых пазух,
ЭКГ, клинический анализ крови, анализ мочи,
иммунофлюоресцентное исследование мазков из носа с целью обнаружения антигенов респираторных вирусов,
серологические исследования парных сывороток крови с антигенами вирусных респираторных инфекций,
вирусологическое исследование на ЦМВИ,
серологические исследования (ВИЧ, инфекционный мононуклеоз, хламидиоз, микроплазмоз, сальмонеллез, лептоспироз, туляремия, токсоплазмоз, бруцеллез),
ревматические пробы,
определение иммунного статуса (клеточный иммунитет),
бактериологическое исследование глоточной слизи и мокроты,
УЗИ органов брюшной полости, почек, малого таза,
компьютерная кардиотокография плода,
исследование гормонального профиля (ФСГ, ЛГ, пролактин, прогестерон, эстрадиол, тестостерон, ХГч, а-фетопротеин).



Основываясь на данные этих исследований:

выясняется правомочность первичного диагноза, по которому был направлен пациент в отделение;
определяется стадия и активность инфекционного процесса;
выявляются атипичные и скрытые формы заболеваний, а также их осложнения;
открываются возможности для подбора оптимальной, индивидуальной для каждого пациента схемы лечения, направленной на все патогенетические звенья заболевания.



После проведенного клинико-лабораторного обследования каждому пациенту для врача поликлиники по месту жительства выдается заключение с рекомендациями.


Контингент больных, направляемых из лечебно-профилактических учреждений Москвы и Московской области на консультацию в отделение, следующий: взрослые и дети с вирусной инфекцией, первично обследованные в различных медицинских учреждениях города, беременные женщины с ЦМВИ, герпетической инфекцией и краснухой, женщины детородного возраста с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, причиной которого явилась инфекция.

   За прошедшие три года (2002–2004 гг.) в КПО обратились за медицинской помощью 6513 человек. Основную группу пациентов составили лица с предварительным направляющим диагнозом – ЦМВИ или подозрение на нее. Довольно высокая частота направляемых на консультацию в это отделение, по-видимому, частично объясняется тем, что в течение ряда лет это учреждение известно как центр по изучению проблем ЦМВИ.

   Для уточнения диагноза ЦМВИ проводили комплексное лабораторное обследование – вирусологическое, сероиммунологическое, исследование иммунного статуса.

   Выявление антигена ЦМВ проводили в культуре клеток, зараженных кровью или мочой пациента, по известной иммуннофлюоресцентной методике (ИФ), иммуносенсорным методом. Определение специфических антител класса IgG и IgM проводили методом ИФ по общепринятой методике.

   При необходимости привлекались специалисты-клиницисты, акушеры-гинекологи, вирусологи и др.

   У 40% обследованных была выявлена моноинфекция ЦМВИ, у 60% – смешанная инфекция-сочетание ЦМВИ с Herpes: вирусной инфекцией, хламидиозом, другими урогенитальными инфекциями.

   Здесь надо отметить, что в процессе работы особое внимание уделялось группам “высокого риска” – женщинам с отягощенным акушерским анамнезом (бесплодие, выкидыши, мертворожденные), беременным, часто болеющим детям, а также пациентам из так называемых семейных очагов.

    По мере развития данной программы была выявлена и определена группа пациентов, требующая постоянного диспансерного наблюдения. В эту группу вошли 1383 женщин (беременных) и 618 детей. После установления диагноза ЦМВИ и выявления активной формы заболевания проводили соответствующую противовирусную, специфическую терапию. В результате лечения, как правило, активный процесс “переводился” в латентную форму у 89,5% пациентов.

   Результатом преемственности между работой КПО и акушерской службой ИКБ №1 в 99,8% случаев удалось достигнуть улучшения исходов беременности у женщин с ЦМВИ.

   У 82% детей с ЦМВИ, часто болеющих, с синдромом нейтропении, цитомегаловирусным гепатитом специфическое лечение способствовало подавлению активности инфекции. Следует упомянуть, что у 80% этой группы пациентов выявлен вторичный иммунодефицит, который требовал направленной коррекции.

   В заключение необходимо отметить, что метод оказания помощи больным ЦМВИ в условиях поликлиники оправдан, так как этот подход позволяет более оперативно и эффективно осуществлять лечебно-профилактические мероприятия при данной патологии. По существу предлагаемая организационная модель отражает современные тенденции в области здравоохранения по развитию стационарозамещающих технологий.

   Эта тенденция характерна практически для всей лечебно-профилактической сети. Перемещение акцента от стационарной службы к поликлинической является характерной особенностью развития здравоохранения на современном этапе как в нашей стране, так и за рубежом.

«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ»


Comments